Sherlock était consultant pour Scotland Yard à Londres. Suite à une affaire l'affectant personnellement, la mort de sa petite amie Irène Adler, il sombre totalement dans la drogue et finit par partir s'installer à New York. Redevenu sobre après une thérapie, il redevient consultant pour la police de New York.

Il est doté d'une intelligence et d'un sens de la déduction hors norme qui lui permettent de résoudre des enquêtes là où les autres échouent. Il n'agit qu'en fonction de la logique et de la réflexion, mais se laisse parfois « entraîner au bord de la folie ».

Sherlock est apiculteur amateur et possède une ruche sur le toit de son immeuble. Lors d'une enquête, un homme d'affaire très riche qui souhaite l'engager tente de l'amadouer en lui offrant une abeille reine particulièrement rare²⁴. Sherlock pratique un sport de combat original, la « canne » ou bâton de combat, il s'entraine sur un mannequin lors d'un épisode. Il arbore plusieurs tatouages qu'il semble s'être fait lui même pour la plupart (il les « restaure » lors d'un épisode).

Ancien chirurgien, elle met fin à sa carrière suite au décès d'un de ses patients au cours d'une opération. Elle gagne sa vie en tant que « compagnon de sobriété » en aidant provisoirement des toxicomanes à sortir de leur dépendance ou à ne pas rechuter. Elle est engagée par le père de Sherlock pour être son compagnon de sobriété et vit chez lui pour le surveiller. Elle est fascinée par ce que fait Sherlock et l'aide dans les enquêtes grâce à ses connaissances. Au contact de Sherlock, elle acquiert elle-même un meilleur sens de l'observation et de la déduction. Même s'il ne le montre que très rarement, Sherlock apprécie Joan et est une des rares personnes à qui il se confie

Capitaine de la police de New York, c'est lui qui fait appel à Sherlock pour les enquêtes. Gregson et Holmes se sont rencontrés auparavant à Londres lors d'un échange entre les forces de polie britanniques et américaines. Bien que parfois agacé par son comportement, il est conscient de la valeur de Sherlock pour les enquêtes. De son côté, même si Holmes n'agit que pour son compte, il semble avoir un certain respect pour Gregson.

nspecteur de la police de New York, c'est lui qui dirige les enquêtes. La plupart du temps, Holmes étant parvenu à une conclusion, il prend plaisir à l'interrompre lors des interrogatoires ou d'une enquête. Bell n'apprécie pas trop Holmes et lui rappelle souvent qu'il n'a qu'un statut de consultant.

Irène Adler était la petite amie de Sherlock Holmes avant son départ pour les États-Unis. Elle aime peindre des tableaux, produit des faux et collectionne les vrais (échange vrai / faux).

Elle disparaît, assassinée par un certain Sebastian Moran qui signe ses crimes d'un M (Holmes trouve une mare de sang chez elle).