Joan Watson rencontre l'homme dont elle doit devenir le « compagnon » et veiller à ce qu'il ne sombre pas à nouveau dans la drogue : Sherlock Holmes, un ressortissant britannique au mode de vie décalé et passionné par les affaires d'homicides complexes. Les deux se retrouvent sur l'affaire d'une femme d'un psychologue tuée dans son appartement, mais dont le corps a disparu.

Watson essaie de pousser Holmes à s'ouvrir à elle, mais il préfère s'occuper d'une autre affaire : un cambriolage qui a mal tourné et a fait un mort. Holmes trouve vite le cambrioleur avant de se heurter au véritable mystère : la principale suspecte du meurtre est dans le coma depuis 3 jours.

Holmes ressort un de ses vieux dossiers : l'« Homme aux ballons », un kidnappeur qui sévit depuis 7 ans sur New York. L'affaire connait un nouveau rebondissement avec une nouvelle victime, et Holmes est prêt à tout pour la retrouver au plus vite.

Watson est inquiète : Holmes a disparu depuis plusieurs heures et elle pense qu'il a replongé dans la drogue ; en réalité, il a été enlevé. Deux jours plus tôt, Holmes était appelé par une banque multinationale pour retrouver l'un de leurs directeurs.

Alors que Sherlock essaie des techniques sur des cadavres de la morgue d'un hôpital, il repère une mort suspecte. Rapidement, Watson et lui concluent à la présence d'un Ange de la Mort dans les lieux.

Sherlock apprend que son père veut l'inviter à dîner avec Watson. Il trouve donc une affaire pour s'occuper : le crash d'un petit avion où trois avocats et le pilote sont morts, mais l'un des passagers était décédé avant l'impact.

Depuis que Watson a fouillé dans son passé, Holmes l'ignore copieusement et saisit une affaire : un tueur en série et braqueur que Gregson croyait avoir arrêté en 1999 réapparait. Gregson est cependant persuadé d'avoir arrêté le coupable, mais Holmes trouve trop de preuves pour croire à un simple copieur.

Watson cherche celui qui le remplacera sur une plus longue durée auprès de Sherlock. Mais il a une nouvelle affaire : une bombe explose dans des bureaux, et Sherlock parvient à prouver qu'elle devait exploser en 2008.

Sherlock a la grippe mais refuse de se laisser aller : un professeur d'art asiatique a été assassiné de deux balles dans les yeux. Les soupçons se tournent vers sa veuve et son assistant, mais Sherlock croit en une histoire plus complexe. Watson doit s'éloigner de l'affaire : un ancien client a été envoyé en prison, selon lui à tort pour un délit qu'il n'a pas commis.

Sherlock est demandé sur une nouvelle affaire : un coffre-fort réputé inviolable a été forcé pour la deuxième fois, or les premiers cambrioleurs sont soit en prison soit morts. Sherlock compte percer le mystère du coffre.

La directrice d'un hôtel est retrouvée dans une des machines à laver de l'établissement. Sous les apparences d'une femme dévouée et appréciée, Sherlock découvre les secrets de la famille de la victime. Watson prépare son départ prochain.

La séparation de Holmes et Watson est toute proche mais une nouvelle affaire apparait : un homme disparait, laissant derrière lui tout son sang au sol. Holmes reconnait immédiatement le mode opératoire d'un tueur qu'il a déjà traqué à Londres, connu sous le surnom de « M. » Watsn va découvrir que la relation entre l'enquêteur et le tueur est très personnelle.

N'ayant pas d'affaire en cours, Holmes renoue avec un groupe de théoriciens du complot en ligne dont il aime se jouer. Watson continue de le suivre, le temps qu'il se réconcilie avec Gregson. Holmes découvre qu'un des théoriciens pourrait avoir découvert un véritable secret d’État et aurait été assassiné pour le faire taire.

Holmes s'ennuie et passe le temps avec quelques affaires mineures. Mais un tueur en série s'évade d'un hôpital en laissant plusieurs morts derrière lui, avec un message mystérieux. Holmes et Watson commencent l'enquête, malgré le profiler du FBI que Holmes connait bien alors qu'il méprise la profession.

Watson fait la rencontre de Rhys, l'ancien dealer londonien de Sherlock dont la fille a été enlevée contre rançon. Rhys connait les capacités de Sherlock, surtout quand il est sous influence, et Watson pressent le risque de rechute.

Sherlock insiste pour que Watson prenne des cours d'auto-défense. La nouvelle affaire devient aussi personnelle : le détective Bell survit à une fusillade de sa voiture et voit une ancienne affaire resurgir.

Un philanthrope contacte Holmes pour lui confier une étrange affaire : atteint de démence suite à une maladie héréditaire, il est persuadé que quelqu'un lui a inoculé sa maladie. Holmes refuse de s'occuper de l'affaire jusqu'à ce que le millionnaire ne tue son chauffeur dans un délire. Pendant ce temps, le détective confie à sa nouvelle apprentie une tâche particulière : chercher ses vêtements au pressing.

Sherlock souhaite confier une affaire à Watson qu'elle devra résoudre seule : une femme a disparu depuis six mois. Sherlock se penche sur une autre affaire, celle d'un meurtre dans le métro six mois auparavant, sans raison apparente.

Une tempête de neige historique s'abat sur New York, laissant Sherlock et Watson avec une affaire de cambriolage à résoudre sans moyen technique. Ils n'ont pas d'autre choix que de laisser une cliente dans leur domicile pendant qu'ils essaient de dénouer l'affaire malgré la neige et le froid.

Holmes est engagé par un père de famille qui a reçu des menaces et une demande d'argent contre une vidéo montrant le viol de sa fille. Holmes retrouve le maître-chanteur mais celui-ci est assassiné sous ses yeux. Holmes et Watson doivent retrouver son associé afin de protéger le secret du crime.

Depuis sa prison, Sebastian Moran demande à rencontrer Holmes : un dignitaire vient de mourir de façon apparemment accidentelle et le tueur est persuadé que Moriarty est derrière ce crime. En effet, holmes va découvrir un autre tueur au service du criminel, usant de stratagèmes complexes pour faire croire à des morts accidentelles.

Holmes reçoit de Moriarty une proposition : la vérité sur son implication dans la mort d'Irene Adler si l'enquêteur résout le mystère de la mort d'un garagiste survenue quelques mois auparavant. Holmes ne parvient pas à se concentrer à cause de ses sentiments et Gregson pressent le danger.

Holmes retrouve Irene Adler dans un état de détresse psychologique grave. Il confie donc la traque de Moriarty à Watson le temps qu'il prenne soin de sa compagne.

Holmes découvre que Irene Adler et Moriarty sont la même personne. Blessé physiquement comme dans son orgueil, il doit utiliser toutes ses ressources pour découvrir le plan de sa Némésis avant qu'il ne soit trop tard.