Londres, fin du XIXème siècle. Sherlock Holmes et son acolyte, le Dr. Watson, résident au 221B Baker Street. Ils mettent un point final à ce qui sera leur dernière enquête commune. Des meurtres rituels qui ont ensanglanté la ville. Les deux héros réussissent à interpeller l’homme qui se cache derrière tous ces crimes : Lord Blackwood.
Ce dernier est jugé, condamné et pendu. C’est le Dr. Watson lui-même qui en constate le décès. Désormais, le Dr. Watson est bien décidé à quitter le service de Holmes pour épouser Mary Morstan, une jeune nurse.

Il faut dire que vivre aux côtés de Sherlock Holmes n’est pas de tout repos. Car si les deux hommes partagent le goût du mystère et des enquêtes, le précieux et guindé Dr. Watson supporte mal l’excentricité de Holmes. Ce dernier vit la plupart du temps reclus dans sa chambre, menant des expériences bizarres, jouant du violon en pleine nuit, fumant, buvant, et ne sortant que pour participer à des combats de rue. Son allure négligée et son caractère particulier achèvent d’en faire un compagnon pour le moins difficile à supporter.
Pourtant, lorsque Lord Blackwood revient d’entre les morts, les deux héros n’ont d’autre choix que de s’allier de nouveau pour retrouver l’assassin. D’autant plus qu’il menace non pas d’autres femmes, mais l’Angleterre toute entière…

Sherlock Holmes a toujours été l’homme le plus intelligent de tous... jusqu’à aujourd’hui. Un nouveau criminel de génie – le Professeur Moriarty – est non seulement est l’égal de Holmes sur le plan intellectuel, mais sa capacité à faire du mal, associée à une absence complète de conscience, peut de fait lui donner un avantage sur le célèbre détective. Lorsque le Prince héritier d’Autriche est retrouvé mort, les preuves, telles qu’elles sont interprétées par l’Inspecteur Lestrade, concluent au suicide. Mais Sherlock Holmes déduit que le prince est la victime d’un meurtre – un meurtre qui n'est qu'une pièce d'un puzzle bien plus grand et bien plus grave, conçu par un certain Professeur Moriarty. L’astucieux Moriarty a toujours de l'avance sur Holmes, il tisse une toile de mort et de destruction - qui fait partie d'un plan bien plus étendu qui, s'il réussit, changera le cours de l’histoire.