Depuis trois ans, le docteur Watson porte le deuil de son ami Sherlock Holmes englouti dans les chutes de Reichenbach avec son ennemi juré Moriarty, près du village suisse de Meiringen.

Au printemps 1894, l’inspecteur Lestrade sollicite ses services de médecin légiste pour le meurtre récent de Sir Ronald Adair, un jeune aristocrate amateur de cartes. Tous deux regrettent l'absence du détective, car les circonstances de cette mort semblent inexplicables.

En sortant songeur du tribunal où le procès n’a rien révélé, Watson est bousculé par un vieillard bibliophile d’allure peu amène, qui force sa porte quelques instants plus tard et qui s'avère être… Holmes. Watson s’évanouit sous le choc. Son ami est bel et bien vivant devant lui!

Tandis qu'il était mort aux yeux du monde, Holmes a mené une vie secrète, parcourant le monde, Norvège, Tibet, Lhassa, Khartoum, France… fuyant un dangereux agent de Moriarty qui le sait survivant et n'a de cesse de le pousuivre pour le tuer. Holmes est bien décidé à mettre un terme à cette menace. Une escapade nocturne conduit les deux amis dans une maison vide face au 221b Baker Street.

A la fenêtre du célèbre logis, un buste en cire trompera un éventuel assaillant. Une longue nuit de veille les attend. Bientôt, une ombre se glisse près d'eux, épaule une arme et tire sur le faux Holmes. Terrassé par Holmes, l'agresseur se révèle être le colonel Sebastian Moran, le "numéro 2" de Moriarty, tireur redoutable grâce à son fusil à vent unique. Compagnon de jeu du malheureux Adair, lui seul a pu l'abattre par la fenêtre ouverte, à cause d'une sordide histoire de tricherie aux cartes.

La partie est commencée, Watson!" Sherlock Holmes réveille son ami et lui demande de l'accompagner à Abbey Grange, dans le Kent. L’inspecteur Hopkins sollicite d'urgence son aide, car Sir Eustache Brackenstall a été  sauvagement assassiné, tandis que son épouse aurait été ligotée.

Mais, sur les lieux, Hopkins ne parle plus que d'un banal cambriolage par trois criminels bien connus, le trio Rendall qui a déjà sévi dans les environs. Lady Mary Brackenstall, une Australienne mariée Sir Eustache depuis un an, les a formellement identifié. Mais, elle se plaint d'abord de cet ivrogne invétéré, avant de raconter comment elle a été assaillie par trois hommes, frappée et attachée, puis s'est évanouie.

Son mari est alors survenu et a reçu un terrible coup de tisonnier. Holmes pense que l’affaire est entendue, mais alors qu'il est reparti, il s'arrête en chemin pour mieux réfléchir aux faits et revient au manoir. Des détails sont troublants : un cordon de sonnette coupé net, trois verres de porto, un tronc d'arbre sur l'étang… En se livrant à une investigation plus poussée, Holmes en déduit que l'assassin est un homme très fort physiquement et intellectuellement. Mais Lady Mary ne veut plus rien dire.

Alors qu'il envisageait un weekend ennuyeux au château de Hurlestone dans le Sussex, chez son ancien camarade de collège, Sir Reginald Musgrave, Sherlock Holmes est confronté à une énigme mystérieuse. Héritier d'une vieille famille, Musgrave a surpris en pleine nuit son maître d'hôtel Brunton qui examinait le “rituel des Musgrave”, un vieux texte familial de questions et réponses, qui permet de déterminer un endroit du domaine.

Selon Holmes, Brunton, est un personnage singulier, instruit, très érudit, finalement plus intelligent que son maître, qui s’était étrangement satisfait de ce poste subalterne. Or il a disparu et la femme de chambre, Rachel Howells, son ancienne fiancée, a un comportement hystérique, puis disparaît à son tour. Les recherches restent vaines, on ne repêche qu'un sac rempli de morceaux de ferraille rouillés dans le lac. Holmes est persuadé que l'obscur rituel est la clé de l'énigme.

Sherlock Holmes reçoit la visite sous le sceau du secret, de Trelawney Hope, secrétaire aux Affaires Européennes, accompagné du Premier Ministre Lord Bellinger.

Il a perdu une lettre d'un souverain étranger qu'il avait apportée chez lui et dont pourtant n'avaient connaissance que les membres du cabinet. Elle contient un important secret d'État qu'Holmes les oblige à lui révéler. C'est une protestation contre le développement colonial de la Grande-Bretagne dont les adversaires du souverain pourraient se servir pour entraîner l'Europe dans la guerre.

Pour Holmes, il est certainement déjà trop tard, mais il veut tout de même aller voir les trois espions internationaux que cette affaire pourrait concerner. Le détective reçoit alors la visite de Lady Hilda Trelawney Hope qui insiste pour savoir quel papier a disparu. Holmes intrigué, pense qu'elle cache quelque chose.

Mais il préfère s'intéresser, avec l'inspecteur Lestrade, au meurtre de l'un des espions Eduardo Lucas, vite attribué à la femme qu'il avait à Paris où il vivait aussi sous un autre nom. Sur les lieux du crime, sous la tache de sang qui a imbibé le tapis, le plancher est intact. Une seconde tache existe ailleurs. Holmes en déduit que le tapis a été tourné et découvre une cachette secrète dans le plancher.

A intervalles réguliers, Holmes disparaît sans prévenir. Cette fois, Watson n'apprécie pas car il l'attend vainement. Il accepte alors d’aider son amie Kate, en allant chercher son mari, fumeur d’opium invétéré, au Bar de l’Or, Upper Swandam Lane. Sur place, il est aggrippé par un vieillard repoussant qui s'avère être… Holmes méconnaissable.

Le détective enquête incognito sur la mystérieuse disparition de Neville Saint Clair, un journaliste qui travaille dans la City et dont seuls les vêtements ont été retrouvés dans la Tamise. Or sa femme l’avait entrevu à la fenêtre d'une taverne d’un quartier populaire, victime apparemment d'une agression. Mme Saint Clair revient sur les lieux escortée par la police qui arrête un mendiant à la lèvre tordue, du nom de Boone, si répugnant mais si habile à la répartie qu'il gagne beaucoup d'argent. Holmes reste très pessimiste sur le sort de Neville, mais sa femme est persuadée qu’il n’est pas mort.

Docteur en philosophie et directeur de la prestigieuse école du Prieuré, à Mackleton dans le Nord de l'Angleterre, le Dr Huxtable s'évanouit en pénétrant dans le salon de Sherlock Holmes. Dans tous ses états, il explique ensuite que le jeune Arthur Saltire, fils unique du duc de Holdernesse, grand et éminent aristocrate, qui était confié à sa garde, a disparu en même temps que son professeur d’allemand. L’intervention du détective est inévitable devant la complexité et la gravité de l’affaire. Sur place, Holmes, accompagné de Watson, commence ses investigations au Prieuré, puis parcourt la lande désolée qui s'étend derrière l'école jusqu'à Holdernesse Hall. Des pistes les conduisent au cadavre du malheureux professeur. Dans une auberge avoisinante, le comportement des tenanciers éveillent les soupçons du détective. Le couple semble craindre ou cacher quelque chose. Un autre indice se révèle déterminant pour résoudre l'affaire. Le cheval, loué à l’auberge, porte des vieux fers fixés avec des clous neufs. Holmes finira par mettre à jour les secrets de famille du duc et accuse son secrétaire particulier, James Wilder, en fait son fils naturel dépravé, d'avoir organisé l'enlèvement de son demi-frère par jalousie. Une course poursuite s'engage au terme de laquelle le garçonnet sera sauvé, mais son ravisseur y perdra la vie. Faisant fi de ses habitudes, Sherlock Holmes accepte la récompense royale que lui offre le duc.

Alors qu’il semble être simplement venu déguster un whisky soda et fumer un cigare au 221b, l’inspecteur Lestrade, confortablement installé dans un bon fauteuil, se décide à confier l'affaire qui le préoccupe. Un individu vole puis fracasse des bustes de plâtre à l’effigie de Napoléon aux quatre coins de Londres, sans rien dérober d’autre. Holmes sourit à la théorie de Lestrade qui s’engage évidemment sur de fausses pistes, et aux explications médicales de Watson sur la monomanie. Cette affaire loufoque prend alors un tour tragique. Chez le journaliste Horace Harker, où un troisième buste a été détruit sous un lampadaire, un meurtre a été commis.

En mauvais état physique et mental, Sherlock Holmes doit passer quelques semaines de repos en Cornouailles sur ordre de son médecin, pour éviter de tomber gravement malade. Mais à peine installés au cottage, Watson trouve son ami encore une fois sous l’emprise de la cocaïne.

Néanmoins les circonstances d'un drame particulièrement étrange vont inciter le détective à se libérer de son addiction et à faire preuve de toute l'intégrité de ses facultés. Ayant quitté la veille au soir, sa soeur Brenda et ses deux frères George et Owen, après une partie de cartes, Mortimer Tregennis les retrouve le lendemain à la même place autour de la table, sa soeur morte et ses frères devenus fous.

Contre l'avis de Watson, Holmes commence ses investigations, inspecte les lieux du drame et s'interesse au docteur Léon Sterndale, chasseur et explorateur. A son tour, Mortimer succombe dans des circonstances mystérieuses. Au péril de sa propre vie et de sa raison, Holmes tente une expérience de combustion avec les cendres floconneuses prélevées dans une lampe à pétrole près du mort et résout l'énigme !

Le détective obtient les aveux du Dr Sterndale qui a tué Mortimer Tregennis pour venger la mort de Brenda qu'il aimait. Avec mansuétude, Holmes le laisse libre de retourner définitivement en Afrique. N’aurait-il pas agi de même par amour et après tout n’est-il pas en vacances?

Décidément il va falloir aller à King’s Pyland ! annonce Sherlock Holmes à Watson, un journal à la main. Le cheval Flamme-d'argent, le grand favori de la Coupe du Wessex, a mystérieusement disparu et son entraîneur, John Straker a été retrouvé mort dans la lande de Dartmoor. Un concurrent, Fitzroy Simpson, surpris à rôder autour des écuries, a été arrêté pour meurtre, mais le pur-sang reste introuvable et l’inspecteur Gregory presse le détective d’intervenir. Holmes est invité par le propriétaire du cheval, le colonel Ross, qui doute de ses capacités pour élucider cette affaire à temps. Sillonnant la lande, Holmes trouve la piste du cheval et des indices qui le conduisent à la solution. Une bougie et une allumette brûlée enfouies dans la boue, des moutons, expliqueront comment John Straker fut victime de sa malhonnêteté. L'entraîneur, en voulant opérer Flamme-d'argent à la jambe pour l'empêcher de gagner, fut tué net par une ruade, tandis que le cheval s'enfuyait dans l'écurie de Clapeton voisine. Holmes joue un petit tour au colonel Ross, qui ne découvre son cheval dans le paddock qu'à l'ultime moment et qui est victorieux de la course. Se confondant en excuses, le colonel dut bien reconnaître l'exceptionnel talent du grand détective...

Sherlock Holmes reçoit un télégramme d'un certain Scott Eccles qui lui demande son aide pour faire la lumière sur la plus incroyable et grotesque des expériences qu'il ait vécu. Invité à dîner à Wisteria Lodge chez Aloysius Garcia, Scott Eccles croit avoir trouvé dans cette nouvelle connaissance, un passionné de cartographie comme lui.

Mais l’ambiance se détériore rapidement. Le repas est bâclé, son hôte  échange de mystérieuses messes basses en espagnol avec le cuisinier et la lecture d’une lettre le plonge dans un mutisme nerveux. Scott Eccles courroucé, préfère se retirer dans sa chambre.

A son réveil, il s’aperçoit qu'il est seul dans la maison laissée en désordre. Intrigué, Holmes décide de se rendre à Wisteria Lodge, où l'affaire se complique, car l’inspecteur Baynes apprend à Scott Eccles qu'il est soupçonné du meurtre de Garcia, retrouvé la tête fracassée à quelques mètres de chez lui. Effondré, le pauvre homme est vite disculpé car Baynes arrête le cuisinier mulâtre. Holmes est convaincu qu’il commet une erreur. Ses propres investigations le conduisent au manoir de Mr. Henderson, lieu d’étranges manifestations, où la gouvernante semble en danger. Qui était cet homme jadis? Quels crimes a-t-il commis dans son pays d'origine?

La visite de Mycroft Holmes tombe à pic pour extirper son frère Sherlock de l'ennui. Et l’affaire est d’intérêt national! Arthur Cadogan West, un jeune secrétaire à l'arsenal de Woolwich, a été retrouvé mort, près d'une rame de métro, après avoir volé les plans secrets d'un nouveau type de sous-marin de combat, le Bruce Partington.

Mais sept de ces plans ont été retrouvés sur lui. Accompagné de l’inspecteur Bradstreet, le détective examine les lieux du crime. Aucune trace de sang et pas de ticket. Holmes est alors persuadé que West a été tué ailleurs, puis que son corps a été jeté sur le toit du wagon.

Seules deux personnes étaient susceptibles d'accéder aux plans. Le détective apprend le décès de la première Sir James Walter par son frère peu loquace, Sir Valentine, et Sydney Johnson du Royal Naval Office, qui lui fournit de précieux renseignements. De son côté, Mycroft se charge de fournir la liste complète des espions et agents secrets que le Bruce Partington  pourrait intéresser. Parmi eux Hugo Oberstein habite justement une maison au dessus de la voie ferrée.

Les talents de cambrioleur de Holmes, la lecture des petites annonces et un rendez-vous à l’hôtel Charring Cross, permettront d'arrêter les coupables…